近日，中科院生化与细胞研究所胡荣贵课题组在Cell Research杂志上在线发表了题为“Excessive UBE3A Dosage Impairs Retinoic Acid Signaling and Synaptic Plasticity in Autism Spectrum Disorders”的研究成果，该研究阐明了泛素连接酶UBE3A过度激活引起自闭症谱系障碍疾病发生的具体分子机制以及发现了潜在的治疗靶点。并且在小鼠自闭症模型中发现，口服安全剂量的维甲酸能够显着的缓解模型小鼠的一系列自闭症特征行为，这为针对某些自闭症亚型的临床干预提供了非常有希望的分子靶标。

自闭症谱系障碍（autism spectrum disorders ，ASDs），简称“自闭症”，又名“孤独症”，其核心症状表现为社会性交流和沟通的障碍，重复刻板行为，是一种严重的神经发育障碍性疾病。近年自闭症发病率呈急剧上升趋势，发病率约为1%；我国目前自闭症患者已超过1000万，其中0-14岁的患儿超过200万。在自闭症病人中，染色体15q11-q13拷贝数扩增（CNV）的先证者占比1-3%；因而导致的泛素连接酶UBE3A的过表达是自闭症发生的重要因素之一。然而，尽管目前已知有多种泛素连接酶UBE3A的底物蛋白被鉴定，并且其中有少数底物与ASD具有潜在的关联，但是对于筛选新的与ASD发生有直接关联性的UBE3A底物蛋白仍然具有十分重要的意义。

在这项研究中，胡荣贵课题组研究人员在筛选鉴定泛素连接酶UBE3A底物蛋白的过程中意外的发现了UBE3A通过泛素化ALDH1A2 蛋白（维生素A转化成维甲酸过程中最重要的酶类）并抑制其维甲酸合成的催化活性，提示了维甲酸水平的降低可能参与了自闭症的发生。

随后在小鼠自闭症模型中发现，口服安全剂量的维甲酸确实能够显着的缓解模型小鼠的一系列自闭症特征行为，这为针对某些自闭症亚型的临床干预提供了非常有希望的分子靶标。

工作模型： 在自闭症疾病中，泛素连接酶UBE3A的过度激活引发底物ALDH1A家族蛋白的过量泛素化，从而负调控其维甲酸合成活性，干扰RA的神经生物学功能。

同时作者还发现ALDH1A的抑制剂（同时也是戒酒类药物Disulfiram，双硫仑）能够在小鼠中引发自闭症的特征行为。这一发现提醒目前在临床中被批准认为能安全用于妊娠期和哺乳期的药物有可能会增加胎儿患自闭症的风险。

据悉，该研究是在胡荣贵研究员的指导下完成，由中科院上海生化细胞所博士后徐星星，博士生李传银、高晓博等完成。本研究中的自闭症患者的临床样本和遗传信息由中南大学夏昆、郭辉教授提供。同时也得到上海生化细胞所林其谁院士、阮康成、高大明研究员，中科院神经所徐华泰、熊志奇、仇子龙、余翔研究员，上海精神卫生中心崔东红教授以及威斯康辛医学院梅玲教授的大力支持。

原始出处：

Xu X, Li C1,, Gao X, et al.Excessive UBE3A dosage impairs retinoic acid signaling and synaptic plasticity in autism spectrum disorders.Cell Res. 2017 Oct 27. doi: 10.1038/cr.2017.132. [Epub ahead of print]